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故事是发生在第一集的七年后，上一集里的主人公安尼的妹妹萨曼莎和她最好的朋友科利现在都已经18岁了，他们正计划着一次前往LA的公路旅行。但在路上，他们看到了奇异的景象......
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夜间班机因旅客大都熬夜熬得双眼通红，故得名为红眼班机。勒克斯大西洋酒店的高级行政人员丽莎（瑞秋•麦克亚当斯 Rachel McAdams 饰）今天不得不搭乘她最不喜欢的红眼班机，因为她必须在参加完祖母
